Resumo médico da doença de Alzheimer: o que é, como se manifesta e tratamento

A Doença de Alzheimer afeta atualmente cerca de 1,2 milhão de brasileiros e representa 60-70% de todos os casos de demência mundial. Mais alarmante ainda: as projeções indicam que esse número pode triplicar até 2050 devido ao envelhecimento populacional.

Para nós, médicos, isso significa que praticamente todos lidaremos com casos de Alzheimer ao longo da carreira, seja na atenção primária, especializada ou hospitalar.

Este texto apresenta uma abordagem prática e atualizada sobre a doença de Alzheimer, integrando fisiopatologia, diagnóstico e manejo clínico.

Você aprenderá a reconhecer os sinais precoces, entender quando e como investigar, e como estruturar um plano terapêutico abrangente que beneficie tanto o paciente quanto sua família.

Definição e Classificação

A Doença de Alzheimer é um transtorno neurodegenerativo progressivo, caracterizado por perda de memória, disfunção executiva, alterações comportamentais e comprometimento das atividades de vida diária (AVDs).

Segundo a CID-11, a DA é classificada como uma demência primária de início insidioso. Clinicamente, é classificada principalmente com base na idade de início:

• Doença de Alzheimer de Início Precoce (DAIP): Manifesta-se antes dos 65 anos, correspondendo a cerca de 10% dos casos. Frequentemente, possui um forte componente genético determinístico.
• Doença de Alzheimer de Início Tardio: É a forma mais comum, ocorrendo após os 65 anos. Sua etiologia é multifatorial, com a genética atuando como um fator de suscetibilidade, não de determinismo.

Esta distinção é crucial porque influencia diretamente o aconselhamento genético, a velocidade de progressão e as estratégias de investigação familiar.

Epidemiologia

Aproximadamente 55 milhões de pessoas vivem com demência globalmente, com a DA representando 60-70% desses casos. No Brasil, registram-se 100.000 novos casos por ano.

Fatores de Risco Não Modificáveis: 

• Idade avançada: A prevalência dobra aproximadamente a cada 5 anos após os 65 anos, atingindo cerca de 30% da população acima de 85 anos.
• Herança genética: Na forma familiar precoce, mutações nos genes APP, PSEN1 e PSEN2 conferem penetrância de 92-100%. Na forma tardia, o alelo APOE4 aumenta o risco em 3-10 vezes, mas não determina a doença, permitindo intervenções preventiva.

Fatores de Risco Modificáveis: 

• Baixo nível educacional: baixa reserva cognitiva
• Sedentarismo
• Doenças cardiovasculares
• Obesidade
• Diabetes
• Tabagismo

💡 Dica clínica: pacientes com múltiplos fatores cardiovasculares têm risco significativamente maior de desenvolver Alzheimer. A forte correlação entre saúde cardiovascular e risco de DA sustenta o princípio de que “o que é bom para o coração é bom para o cérebro”, abrindo oportunidades importantes para prevenção primária.

Fisiopatologia

A “hipótese da cascata amiloide” é o modelo fisiopatológico dominante e postula que a acumulação do peptídeo Aβ é o evento iniciador da neurodegeneração na DA.

A Proteína Precursora Amiloide (APP) tem sua função ainda não totalmente esclarecida, mas sabemos que tem forte participação no crescimento, maturação e regulação neural. A APP pode ser processada através de duas vias enzimáticas distintas:

1. Via Não Amiloidogênica: A enzima α-secretase cliva a APP liberando um fragmento solúvel e benigno, prevenindo assim a formação do peptídeo tóxico.
2. Via Amiloidogénica: O processamento sequencial da APP pela β-secretase e a γ-secretase, resulta na libertação do peptídeo Aβ que é neurotóxico. 

O Aβ pode ter diferentes comprimentos, sendo as formas com 40 e 42 aminoácidos (Aβ40 e Aβ42) mais comuns. A variante Aβ42 é particularmente neurotóxica devido à sua elevada propensão para se agregar: inicialmente os monómeros agregam-se em pequenos oligômeros solúveis tóxicos, capazes de causar disfunção sináptica; com o tempo, estes oligômeros continuam a agregar-se, formando as placas amilóides extracelulares maduras.

As mutações genéticas causadoras da DAIP (nos genes APP, PSEN1 e PSEN2) atuam precisamente nesta via, aumentando a produção relativa de Aβ42.

O estresse oxidativo amplifica ainda mais a neurotoxicidade amiloide: as placas de beta-amiloide catalisam a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que por sua vez causam danos oxidativos às próprias placas e estruturas neuronais circundantes, criando ciclo vicioso que explica a expansão progressiva da patologia na DA.

Neste ambiente neurotóxico e de alto estresse oxidativo, a proteína tau, normalmente responsável por estabilizar os microtúbulos neuronais, sofre hiperfosforilação anormal. Esta leva ao colapso do sistema de transporte axonal e ao acúmulo intracelular em emaranhados neurofibrilares. O resultado é a interrupção da comunicação neuronal e eventual morte celular.

Evidências de neuroimagem demonstram que a deposição amiloide precede a patologia tau em 15-20 anos, estabelecendo uma hierarquia patológica crucial. A placa amilóide parece “preparar o terreno” para a posterior disseminação da tau, que se correlaciona mais diretamente com o declínio cognitivo observado clinicamente.

A resposta microglial e astrocitária às proteínas agregadas cria um estado de neurinflamação crônica que amplifica o dano neuronal. A neurodegeneração compromete o sistema colinérgico cerebral, reduzindo a síntese de acetilcolina pela diminuição da colina acetiltransferase, o que prejudica a transmissão sináptica.

Esta cascata resulta em perda sináptica massiva (até 50% das sinapses em áreas afetadas) e eventual atrofia regional, iniciando-se no hipocampo, que explica a perda de memória precoce, e evoluindo para o córtex cerebral, por isso os déficits mais amplos (linguagem, orientação, raciocínio).

Manifestações Clínicas da Doença de Alzheimer

O quadro clínico da DA é insidioso e progressivo. O reconhecimento dos sintomas em cada fase é fundamental para o manejo.

Os sintomas mais importantes: Os “4 As”

• Amnésia: O sintoma marco. Inicialmente para eventos recentes (conversas, compromissos), com preservação relativa de memórias remotas. Diferencia-se do esquecimento benigno porque interfere nas atividades diárias e não melhora com pistas.
• Afasia: Dificuldade em encontrar palavras (afasia anômica) e, posteriormente, em compreender e formular frases.
• Apraxia: Incapacidade de executar movimentos intencionais, como usar talheres ou se vestir, mesmo sem déficit motor.
• Agnosia: Falha em reconhecer objetos ou, mais dramaticamente, rostos familiares.

Outros sintomas: 

• Disfunção Executiva: Dificuldade em planejar, organizar e tomar decisões, como gerir finanças ou seguir uma receita.
• Alterações comportamentais: agitação, insônia, delírios.
• Desorientação temporo-espacial.
• Disfunções motoras: marcha, incontinência, disfagia.

Apresentações por gravidade:

• Estágio Leve: Sintomas sutis, muitas vezes atribuídos ao “envelhecimento normal”. Perda de memória recente e dificuldade com tarefas complexas. O paciente ainda é largamente independente.
• Estágio Moderado: A demência torna-se óbvia. A perda de memória afeta eventos passados, a linguagem empobrece e surgem sintomas comportamentais (agitação, insônia, delírios). O paciente passa a necessitar de supervisão constante.
• Estágio Grave: Dependência total para cuidados básicos. A comunicação é mínima ou ausente, surgem dificuldades motoras e de deglutição (disfagia), com alto risco desnutrição e pneumonia aspirativa.

💡 Na prática clínica: Suspeite de DA em qualquer idoso com queixa de memória progressiva, principalmente se um familiar relatar perda de funcionalidade e especialmente se o paciente não tem insight sobre as dificuldades (a “anosognosia” – falta de consciência dos déficits – é um sinal precoce valioso que diferencia DA de pseudodemência depressiva).

Diagnóstico

O diagnóstico da DA evoluiu de um processo de exclusão para um diagnóstico biológico, mas a base clínica continua sendo fundamental.

Passo a passo diagnóstico:

1. História clínica:

• Obtenha história colateral de familiar próximo – o paciente frequentemente minimiza sintomas.
• Início insidioso vs. súbito: diferença de demência vascular.
• Capacidade funcional: “O que mudou no dia a dia?”
• Red flags: flutuações cognitivas (sugere demência por corpos de Lewy), alterações comportamentais precoces (demência frontotemporal).

2. Exame físico:

• Exame neurológico focado em sinais focais (sugestivos de demência vascular).
• Avaliação da marcha (parkinsonismo pode indicar outras demências).
• Estado nutricional e sinais de negligência pessoal.

3. Testes cognitivos para Rastreio:

MEEM (Mini Exame do Estado Mental)

• Rastreio de declínio cognitivo em populações de risco.
• Monitoramento da progressão em pacientes já diagnosticados.
• Avaliação rápida em emergências ou internações.

MOCA (Montreal Cognitive Assessment)

• Detecção mais sensível de comprometimento cognitivo leve.
• Avaliação de funções executivas e visuoespaciais.
• Melhor para identificar alterações sutis que o MEEM pode perder.

4. Exames complementares:

• Exames laboratoriais para excluir causas reversíveis de demência: hemograma, função tireoidiana, níveis de vitamina B12, função hepática/renal e sorologias (sífilis, HIV).
• Neuroimagem: RM e/ou TC para excluir outras causas (tumores, hidrocefalia) e avaliar o padrão de atrofia, especialmente a redução do volume do hipocampo.
• Biomarcadores do LCR: Aβ42 diminuído, tau total e fosforilada aumentadas.
• PET amiloide: Detecção direta de placas cerebrais.
• Testes genéticos: APOE4 em contextos específicos, mutações determinísticas se história familiar sugestiva.

5. Diagnósticos diferenciais principais:

• Demência vascular: Início relacionado a eventos vasculares, progressão em degraus, déficits executivos precoces.
• Demência por corpos de Lewy: Flutuações cognitivas, alucinações visuais, parkinsonismo.
• Demência frontotemporal: Alterações comportamentais/personalidade precoces, afasia progressiva.

Tratamento

Objetivos do tratamento:

• Preservar função cognitiva e autonomia pelo maior tempo possível
• Controlar sintomas neuropsiquiátricos
• Maximizar qualidade de vida do paciente e família
• Planejar cuidados futuros

Abordagem geral:

Medidas não-medicamentosas:

• Estimulação cognitiva: Atividades estruturadas que mantêm o cérebro ativo (jogos, leitura, socialização).
• Exercício físico regular: 150 minutos/semana de atividade aeróbica pode retardar declínio.
• Estruturação do ambiente: Rotinas consistentes, ambiente seguro, redução de estímulos excessivos.
• Apoio nutricional: Dieta, hidratação adequada, suplementação quando necessário.

Tratamento medicamentoso para Doença de Alzheimer:

Primeira escolha:

• Inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina): Aumentam a disponibilidade da Acetilcolina na fenda sináptica. Eficácia modesta mas consistente, principalmente em casos leves a moderados. Efeitos colaterais: náuseas, diarreia, bradicardia.
• Antagonista do receptor de NMDA: Geralmente usados em associação com os inibidores de colinesterase para estágios moderados a graves. 

💡 Na prática clínica: O uso combinado de Donepezila + Memantina não só retarda a progressão de sintomas, mas também aumenta a sobrevida de pacientes, quando comparado à terapia isolada.

Sintomas comportamentais:

• Depressão/ansiedade: ISRSs (sertralina, citalopram).
• Agitação severa: Antipsicóticos em baixas doses e por períodos limitados, devido ao risco aumentado de mortalidade.
• Distúrbios do sono: Melatonina, Trazodona ou Quetiapina em baixas doses.

Situações especiais:

• Comorbidades cardiovasculares: Controle rigoroso de fatores de risco pode influenciar a progressão.
• Idosos frágeis: iniciar por doses baixas e ir observando efeitos colaterais.
• Polifarmácia: Revisar medicações regularmente, evitar anticolinérgicos e indicar para a família a importância do médico Geriatra na equipe multidisciplinar de atendimento ao paciente.
• Cuidador: Educação, suporte psicológico, prevenção de Burnout.

Quando encaminhar:

• Diagnóstico incerto ou apresentação atípica.
• Início precoce (< 65 anos) para investigação genética.
• Sintomas comportamentais refratários.
• Necessidade de biomarcadores para confirmação diagnóstica.

Prognóstico e Complicações

A sobrevida média após diagnóstico varia de 8-10 anos, mas pode ser substancialmente maior em casos de início precoce ou quando diagnosticado em estágios leves. A trajetória é de declínio progressivo e inexorável, mas a velocidade varia significativamente entre indivíduos.

Fatores que influenciam o prognóstico:

• Idade ao diagnóstico: Início mais tardio associa-se a progressão mais rápida.
• Escolaridade: Maior “reserva cognitiva” pode retardar manifestações clínicas.
• Suporte social
• Comorbidades

Principais complicações:

• Pneumonia aspirativa: Principal causa de morte, resultado da disfagia progressiva.
• Quedas e fraturas: Desorientação e alterações motoras aumentam risco.
• Desnutrição: Disfagia, apatia, esquecimento de comer.
• Infecções urinárias: Incontinência e higiene inadequada.
• Síndrome de imobilidade: Úlceras de pressão, tromboembolismo.

Conclusão

A Doença de Alzheimer representa um dos maiores desafios médicos do século XXI, exigindo abordagem multidisciplinar e longitudinal. 

Pontos-chave para não esquecer:

• A suspeição clínica deve ser alta quando familiares relatam mudanças funcionais
• O diagnóstico é principalmente clínico, mas biomarcadores estão revolucionando nossa capacidade de confirmação
• O tratamento é sintomático, mas as intervenções não-farmacológicas são igualmente importantes
• O suporte ao cuidador é componente essencial do plano terapêutico

A pesquisa continua avançando rapidamente, com terapias modificadoras da doença em desenvolvimento. Enquanto aguardamos esses avanços, nosso foco deve permanecer no cuidado integral, na preservação da autonomia e na manutenção da qualidade de vida, transformando o prognóstico sombrio em uma jornada de cuidado humanizado.

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